Синтез и исследование свойств новых комплексонов, способных эффективно связывать катионы металлов, является крайне актуальной задачей, имеющей как фундаментальное, так и практическое значение. Комплексоны широко применяются во многих областях науки и техники, начиная от аналитической химии и заканчивая лекарственными препаратами. Так, например, комплексы с лантаноидами используются в качестве контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии и флуоресцентных зондов; комплексы с радионуклидами используются для диагностики и терапии онкологических заболеваний; цинковые, медные и лантанидные комплексы имитируют гидролитические и антиоксидантные ферменты; свободные лиганды используются как агенты для хелатотерапии при отравлении тяжелыми металлами; лиганды, содержащие хромофорные фрагменты, выступают в роли хемосенсоров на различные катионы и анионы. Поэтому важной задачей в данной области является получение комплексонов, демонстрирующих высокую селективность комплексообразования, быстрый процесс связывания катиона металла, мягкие условия получения комплексов, высокие константы устойчивости, кинетическую инертность комплексов, особенно в биологической среде.

Наша лаборатория занимается разработкой новых макроциклических и ациклических комплексонов для катионов тяжелых металлов и радионуклидов. Идея нашей работы заключается в получении таких хелаторов, в структуре которых комбинируются жесткий и гибкий фрагмент, что позволяет объединить их преимущества в одной молекуле, а именно быстрое комплексообразование и устойчивость образуемого комплекса. В структуре хелаторов варьируются жесткие ароматические фрагменты бензола и пиридина, количество и природа гетероатомов азота и кислорода, размер макроциклической полости, длина полиаминной цепочки, количество и тип хелатирующих групп. В ходе всесторонних исследований мы определяем преимущества и недостатки новых лигандов и выявляем закономерности, оказывающие влияние на способность к связыванию того или иного катиона металла.

Примеры структур новых бензо- и пиридиназакраун-соединений, ациклических лигандов и их комплексов с катионами тяжелых металлов:

В последние десятилетия диагностика и терапия онкологических заболеваний – крайне актуальная область науки и практики, связанная с разработкой новых подходов и методов, обладающих большей активностью и селективностью при минимальных побочных эффектах для организма в целом. Ядерная медицина с использованием радиофармацевтических препаратов позволяет решить данную проблему. Одной из современных концепций эффективного радиофармпрепарата является использование сложных трехкомпонентных систем, состоящих из радионуклида, хелатора и векторной биомолекулы, отвечающей за адресную доставку препарата в раковую клетку. Подходящий для использования в радиофармпрепаратах хелатор должен отвечать целому ряду требований: быстрое комплексообразование при комнатной температуре, высокая термодинамическая устойчивость комплекса и его инертность in vivo, а также возможность модификации хелатора без ухудшения комплексообразующих свойств с получением его бифункционального производного, способного ковалентно связываться с векторной биомолекулой.

Имеющиеся в настоящее время хелаторы имеют ряд существенных недостатков, что значительно ограничивает возможности их практического применения. В связи с этим актуальной задачей является разработка новых хелаторов, обладающих оптимальными характеристиками для их применения в радиофармацевтике.

Наши исследования предполагают комплексный подход к решению поставленной задачи, начиная от дизайна структуры хелатирующих агентов, подходящих для связывания катионов радионуклидов в водной среде, разработки методов их синтеза и заканчивая полным анализом их характеристик, в том числе и комплексообразующих свойств.

Примеры разработанных комплексонов:

Исследования комплексообразования на первом этапе работы проводятся с использованием методов потенциометрического титрования, масс-спектрометрии, ЯМР-спектроскопии, рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов. Таким образом, оценивается комплексообразующая способность новых лигандов, выявляются особенности строения образуемых ими комплексов, а также их устойчивость и состав. На следующем этапе совместно с сотрудниками кафедры радиохимии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова проводятся исследования комплексообразования новых хелаторов с катионами радионуклидов, включая исследования in vitro и in vivo. На основе наиболее перспективных комплексонов нами разрабатываются бифункциональные хелаторы:

Такие бифункциональные хелаторы за счет наличия дополнительной реакционноспособной группы можно пришить к различным молекулам, в том числе пептидам, антителам, а также наночастицам, создавая таким образом сложные многокомпонентные системы. Полученные результаты исследований позволяют расширить круг возможных новых радиофармпрепаратов для диагностики и лечения онкологических заболеваний, что в настоящее время является крайне актуальным.